São Zeferino enfrentou um momento dficil e tumultuado, os cristão sofreram inúmeras perseguições, além do surgimento de heresias dentro da igreja que chegavam a abalar mais que os martírios. Alguns insistiam em negar a divindade de Jesus Cristo, e outros como a própria revelação do Espírito Santo pregando o fim do mundo.

Apesarde não ser teologo o Santo Papa Zeferino era sensato, e amparado pelo Espírito Santo se livrou dos hereges que se encontravam na igreja, unindo os grandes sábios de sua época como: Santo Irineu, Hipólito e Tertuliano, findando o conflito e livrando a Igreja destas mentiras.

O Papa Zeferino tinha um grande aliado, o diácono Calisto, que seria o próximo papa. Ele determinou que Calisto organizasse cemitérios cristãos, onde os fiéis pudessem sepultar seus mortos e prestar homenagens aos mártires. Este trabalho foi a origem das catacumbas romanas, lugar histórico que testemunha grande parte da história cristã.

O Papa Santo Zeferino foi martirizado junto com o bispo Santo Irineu, no ano 217 e foi sepultado numa capela nas catacumbas que ele mandou construir em Roma, Itália.